Cromwell chỉ huy cuộc xâm lược Ireland của nghị viện Anh diễn ra vào các năm 1649 và 1650. Đối thủ chính của quân đội cộng hòa do Cromwell chỉ huy là liên minh giữa Liên hiệp Ireland và những người bảo hoàng Anh, theo một hiệp ước ký năm 1649. Liên minh này được coi là mối đe dọa lớn nhất với nền cộng hòa non trẻ và với Liên hiệp Anh. Tuy nhiên, tình hình chính trị ở Ireland năm 1649 rất hỗn loạn: một lực lượng ly khai lớn của những người Ireland Công giáo La Mã phản đối liên minh với những người bảo hoàng Anh giáo, và lực lượng bảo hoàng theo đạo Tin lành lại ít nhiều có cảm tình với nghị viện Anh. Trong một bài phát biểu trước hội đồng quân sự Anh ngày 23 tháng 3 năm 1649, Cromwell nói "tôi thà bị bị một người bảo hoàng lật đổ còn hơn bị một người Scotland lật đổ; tôi thà bị một người Scotland lật đổ còn hơn bị một người Ireland lật đổ, và tôi nghĩ tất cả bọn chúng đều nguy hiểm như nhau".[29]

Thái độ thù địch của Cromwell với những người Ireland vừa có nguyên nhân tôn giáo, vừa có nguyên nhân chính trị. Ông là người phản đối cương quyết giáo hội Công giao La Mã, mà ông cho rằng đã hy sinh kinh thánh cho quyền hành của Giáo hoàng và giới tăng lữ cấp cao, đồng thời đã mạnh tay đàn áp những người Tin lành ở châu Âu. Sự thù địch của Cromwell với Công giáo La Mã thêm sâu sắc do cuộc nổi loạn Ireland 1641. Cuộc nổi loạn này, dù ban đầu được tính toán là sẽ không đổ máu, đã dẫn tới vụ thảm sát những người định cư Anh và Scotland theo đạo Tin lành ở Ireland. Những nhân tố này góp phần giải thích sự tàn bạo trong chiến dịch Ireland của Cromwell.[30]

Nghị viện Anh đã định chinh phục Ireland từ năm 1641 và đã đưa quân vào Ireland từ năm 1647. Nhưng cuộc tấn công của Cromwell năm 1649 có quy mô lớn hơn nhiều, sau khi cuộc nội chiến Anh đã kết thúc và nguồn lực có thể tập trung cho cuộc chiến với Ireland. Chiến dịch quân sự chín tháng của ông diễn ra chóng vánh và hiệu quả, dù chưa thể chấm dứt chiến tranh ở Ireland. Trước khi Cromwell đưa quân vào, các lực lượng của nghị viện Anh chỉ chiếm các tiền đồn ở Dublin và Derry. Khi ông rời Ireland, quân Anh đã chiếm đóng phần lớn phía đông và bắc Ireland. Sau khi ông tới Dublin ngày 15 tháng 8 năm 1649, Cromwell thiết lập các cơ sở hậu cần cho quân Anh ở những cảng biển Drogheda và Wexford. Trong trận vây hãm Drogheda tháng 9 năm 1649, quân đội của Cromwell đã giết chết gần 3.500 người sau khi chiếm được thị trấn, bao gồm 2.700 lính của lực lượng bảo hoàng và tất cả những đàn ông cầm vũ khí trong thị trấn, bao gồm cả một số thường dân, tù nhân và tăng lữ Công giáo La Mã.[31][nguồn không đáng tin?]

Cromwell viết sau đó:

"Tôi tin rằng đây là sự phán xét xứng đáng của Chúa trời lên bọn cặn bã mọi rợ này, những kẻ mà bàn tay đã nhuốm đầy máu người vô tội và điều này sẽ giúp ngăn máu đổ thêm trong tương lai, chỉ những lý do như thế mới có thể biện minh cho những hành động thế này mà không phải hối tiếc hay dằn vặt".[32]

Sau khi chiếm Drogheda, Cromwell chia một cánh quân ra tiến về đánh Ulster ở miền bắc Ireland, còn ông tiếp tục dẫn quân chủ lực vây hãm Waterford, Kilkenny và Clonmel ở đông nam Ireland. Kilkenny, New Ross và Carlow đều đã đầu hàng có điều kiện, nhưng Cromwell không thể chiếm được Waterford và ở trận vây hãm Clonmel tháng 5 năm 1650, ông đã mất 2.000 quân trong những đợt công thành trước khi thị trấn này đầu hàng.[33]

Một trong những chiến thắng lớn của ông ở Ireland là về mặt ngoại giao hơn là quân sự. Với sự trợ giúp của Roger Boyle, tử tước thứ nhất của Orrery, Cromwell thuyết phục được quân đội của những người bảo hoàng theo Tin lành ở Cork trở giáo và chiến đấu với quân nghị viện.[34] Ở thời điểm này, Cromwell biết tin Charles II (con trai Charles I) đã từ Pháp cập bến đất liền đảo Anh tại Scotland và xưng là vua hợp pháp của nước Anh. Cromwell vì thể trở về Anh từ Youghal ngày 26 tháng 5 năm 1650 để đối phó với mối đe dọa mới.[35]

Cuộc chinh phục Ireland của quân nghị viện tiếp tục trong gần ba năm sau khi Cromwell đã về Anh. Các chiến dịch do những người kế nhiệm Cromwell chỉ huy, Henry Ireton và Edmund Ludlow chủ yếu bao gồm việc vây hãm dài ngày các thành phố và thị trấn có tường bao cũng như đối phó với chiến tranh du kích ở vùng nông thôn. Đô thị cuối cùng do những người Công giáo La Mã chiếm giữ, Galway, thất thủ vào tháng 4 năm 1652 và những binh sĩ Công giáo La Mã cuối cùng đầu hàng vào tháng 4 năm sau, 1653.[33]

Sau cuộc chinh phục Ireland của nghị viện Anh, việc hành lễ Công giáo La Mã công khai bị cấm ở đây và các linh mục Công giáo La Mã bị xử tử nếu bị bắt.[36][nguồn không đáng tin?] Mọi đất đai của Giáo hội bị tịch thu theo đạo luật bình định Ireland 1652 và trao lại cho những người định cư Anh và Scotland, cũng như các chủ nợ của nghị viện và binh sĩ Anh chiến đấu trong cuộc chiến. Những chủ đất Công giáo La Mã còn lại bị buộc đổi lấy các vùng đất nghèo nàn hơn ở tỉnh Connacht. Dưới chế độ mới, sở hữu đất của những người Công giáo La Mã, bao gồm nhà thờ, giảm từ 60% diện tích đất canh tác ở Ireland xuống chỉ còn 8%.